Hu

Hu

En

En

Fr

Fr

Pl

Pl

Nemecz Lab

Dostęp Wewnętrzny

Tematyka badawcza

Research Overview Graphic
Laboratorium jest częścią Katedry Biochemii Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. Skupiamy się na badaniu mechanizmów molekularnych związanych z funkcją i regulacją pentamerycznych kanałów jonowych bramkowanych ligandem (pLGIC). Rodzina pLGIC u ssaków obejmuje receptory pobudzające (nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR), receptory serotoninowe typu 3 (5-HT3R) i aktywowane cynkiem kanały jonowe) oraz hamujące (receptory kwasu γ-aminomasłowego typu A (GABAAR) i receptory glicynowe (GlyR)). Rodzina pLGIC odpowiada za chemiczno-elektryczną transdukcję sygnału w komórkach nerwowych. Związanie uwolnionych neuroprzekaźników synaptycznych stabilizuje otwarcie wewnętrznego kanału, którym jony przechodzą biernie przez błonę, co prowadzi do depolaryzacji lub hiperpolaryzacji komórki. Ponieważ receptory te są zlokalizowane w praktycznie wszystkich neuronach, pLGIC pełnią ważna rolę we wszystkich głównych funkcjach ośrodkowego układu nerwowego, w tym: przetwarzanie sensoryczne i motoryczne, centralna kontrola autonomiczna, pamięć i uwaga, sen i czuwanie, nagroda, ból, lęk, emocje i funkcje poznawcze. Uzależnienia, w szczególności palenie tytoniu i zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, schizofrenia i choroba Parkinsona, od dawna są powiązane z układem cholinergicznym, w szczególności z nAChR. Niestety, wieloletnie badania farmakologiczne nie przyniosły skutecznych terapii schorzeń spowodowanych dysfunkcją nAChR. I tak, wykorzystując wiele aspektów technik biochemicznych, od biologii molekularnej przez biochemię białek, elektrofizjologię, immunofluorescencję i farmakologię, naszym celem jest uzyskanie informacji o domenie wewnątrzkomórkowej nAChR, a tym samym o procesie regulacji/przemieszczaniu tych receptorów. Celowanie w białka regulatorowe receptorów może stanowić lepszy cel w zwalczaniu zaburzeń neurodegeneracyjnych niż celowanie w same receptory.

Członkowie zespołu

Zawsze szukamy zmotywowanych osób zainteresowanych naszymi badaniami. Jeśli czujesz się wykwalifikowany, skontaktuj się z nami.

Aby skontaktować się z obecnym członkiem, po prostu kliknij jego zdjęcie.
Dr. Ákos Nemecz

adiunkt


Dr. Ákos Nemecz
dr Dorota Nemecz

adiunkt


dr Dorota Nemecz
Onyx

Maskotka/Strażnik laboratorium


Onyx

Postdocs

Doktoranci

Magistranci

Weronika Nowak

Biotechnologia


Weronika Nowak
Katarzyna Świstowska

Biotechnologia


Katarzyna Świstowska
Zuzanna Szutkowska

Biotechnologia


Zuzanna Szutkowska

Licencjaci

Kamila Grygiel

Biotechnologia


Kamila Grygiel
Marcelina Mikołajczyk

Biotechnologia


Marcelina Mikołajczyk
Magda Tylenda

Biotechnologia


Magda Tylenda
Kuba Wolinski

Biotechnologia


Kuba Wolinski

Byli członkowie

Agata Wikarska

Licencjaci


Agata
Wikarska
Kacper Roszak

Licencjaci


Kacper
Roszak
Jakub Lewandowski

Licencjaci


Jakub
Lewandowski

Projekty naukowe

Badanie mechanizmu regulacji nikotynowych receptorów acetylocholiny
POLS-2020/37/K/NZ3/04098

Zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, schizofrenia i choroba Parkinsona, jak również uzależnienie od narkotyków już od dawna wiązane są z układem sygnalizacji cholinergicznej, a w szczególności z nikotynowymi receptorami acetylocholiny. Receptory te odbierają i przekształcają sygnał chemiczny (neuroprzekaźniki) na sygnał elektryczny (przewodnictwo jonowe). Należą one do klasy pentametrycznym kanałów jonowych bramkowanych ligandem, złożonych z pięciu podobnych lub identycznych podjednostek białkowych, które tworzą kanał jonowy. Ich ogólna struktura jest wysoce zakonserwowana i obejmuje trzy domeny. Domena zewnątrzkomórkowa, region białka znajdujący się na zewnątrz komórki, zawiera miejsce wiążące neurotransmiter. Domena transmembranowa tworzy kanał jonowy, który umożliwia selektywny przepływ jonów zgodnie z gradientem stężeń. Domena wewnątrzkomórkowa, region białka znajdujący się wewnątrz komórki, jest prawdopodobnie zaangażowana w regulację i lokalizację receptora. Rodzina nikotynowych receptorów acetylocholiny odgrywa jedną z głównych ról w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Zrozumienie mechanizmów modulujących ich funkcjonowanie, w połączeniu z badaniami strukturalnymi miejsca wiązania neuroprzekaźnika przez domenę zewnątrzkomórkową, zaowocowało znacznymi osiągnięciami w dziedzinie farmakologii. Mimo to, wieloletnie badania nie przyniosły dotąd skutecznych metod terapii schorzeń związanych z dysfunkcją tych receptorów.
Głównym celem projektu jest zbadanie mechanizmu(ów) regulacji funkcjonowania nikotynowych receptorów acetylocholiny przez domenę wewnątrzkomórkową, o której wciąż bardzo mało jest wiadomo. Badania ukierunkowane na system regulacji tych receptorów mogą skutkować otrzymaniem lepszych leków przeciw zaburzeniom neurologicznym.
W ramach projektu stworzone zostanie białko złożone z domeny wewnątrzkomórkowej nikotynowych receptorów acetylocholiny połączonej z rozpuszczalnym białkiem stanowiącym homolog tych receptorów. Wykorzystanie takiego połączenia białek jako narzędzia do identyfikacji cząsteczek oddziałujących z domeną wewnątrzkomórkową receptorów pozwoli na wyznaczenie nowych farmaceutycznych celów terapeutycznych. W rezultacie stworzone zostaną bardziej wydajne leki na zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera i schizofrenia.
Dodatkowo w ramach projektu zbadane zostaną mechanizmy działania zidentyfikowanych białek regulatorowych. Poprzez określenie roli, jaką różny skład podjednostek receptora, zwany inaczej stechiometrią, odgrywa w wiązaniu białek regulatorowych zbadana może zostać selektywna regulacja receptora. Zrozumienie skomplikowanego mechanizmu regulacji receptorów jest ważne w walce z chorobami neurodegeneracyjnymi. Wytworzenie małych, jednodomenowych przeciwciał, nanociał, przeciwko specyficznej stechiometrii receptorów, wyjaśni mechanizmy działania i różnice w regulacji receptorów. Te same nanociała będą również wykorzystywane w następnym projekcie jako narzędzia do lokalizacji poszczególnych stechiometrii receptorów w mózgu, stanowiąc pomost pomiędzy biochemicznym mechanizmem regulacji i elementami system neurobiologicznego.
Zrozumienie mechanizmów regulacji nikotynowych receptorów acetylocholiny, które do tej pory pozostawały niewyjaśnione, jest kluczem do opracowania skutecznych leków przeciw zaburzeniom neurologicznym. Projekt ma na celu uzyskanie tej wiedzy, która w rezultacie może doprowadzić do wytworzenia bardziej skutecznych strategii farmaceutycznych.

Zwalczanie uzależnienia poprzez celowanie w nikotynowe receptory acetylocholiny-α3β4*
OPUS21-2021/41/B/NZ7/03101

Według Światowej Organizacji Zdrowia palenie tytoniu zabija ponad 7 milionów ludzi każdego roku i prowadzi do globalnego obciążenia ekonomicznego wynoszącego ok. 1400 biliona dolarów, wynikającego z utraty produktywności i kosztów opieki zdrowotnej. Palenie jest od dawna powiązane z układem cholinergicznym, a w szczególności z nikotynowymi receptorami acetylocholiny, poprzez główny, uzależniający, składnik papierosów: nikotynę. Receptory te wiążą sygnał chemiczny (neuroprzekaźniki) i przekształcają go na sygnał elektryczny (przewodnictwo jonowe). Należą do klasy kanałów jonowych bramkowanych ligandem złożonych z pięciu pojedynczych, podobnych lub identycznych, podjednostek białkowych, które tworzą kanał jonowy, stąd nazywane są pentamerycznymi kanałami jonowymi bramkowanymi ligandem. Ta rodzina receptorów odgrywa jedną z głównych ról w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Wieloletnie badania w dziedzinie farmakologii ukierunkowane na neuroprzekaźnik i miejsca wiązania cząsteczek regulatorowych nie zaowocowały dotąd opracowaniem skutecznych metod terapii przeciwdziałających uzależnieniu. Przeprowadzone niedawno badania genomowe pozwoliły na zidentyfikowanie specyficznego klastra genów, zawierającego podjednostki α3, β4 i α5 nikotynowych receptorów acetylocholiny, które są w sposób szczególny powiązane z uzależnieniem od palenia papierosów. Wykazano również, że zahamowanie działania tego zespołu podjednostek receptora nikotynowego obniża odczuwlany efekt nagrody spowodowany działaniem nikotyny w mózgu, a tym samym osłabia uzależnienie.
Celem tego projektu jest wytworzenie i wyizolowanie syntetycznych, selektywnych przeciwciał jednodomenowych, pełniących funkcje inhibitorów podjednostek α3-β4 nikotynowego receptora acetylocholiny. Te małe, wszechstronne przeciwciała występują u zwierząt należących do rodziny wielbłądowatych, takich jak lamy, alpaki, wielbłądy i dromadery. Dodatkowo niedawno opracowano metody otrzymywania bibliotek przeciwciał jednodomenowych w sposób sytentyczny, co umożliwia uniknięcie wykorzystywania zwierząt do ich wytwarzania. Te generowane syntetycznie i selektywne nanociała posłużą również jako narzędzia do prawidłowej lokalizacji różnych zespołów receptorów α3β4 w mózgu, dzięki czemu lepiej poznana zostanie rola, jaką odgrywają one w mózgowym szlaku nagrody.
Zrozumienie roli, jaką odgrywają nikotynowe receptory acetylocholiny w uzależnieniu, jest ważnym aspektem w opracowywaniu skutecznych metod terapii. Proponowany projek ma na celu opracowanie środków terapeutycznych, które pomogą złagodzić uzależnienie wynikające z palenia tytoniu oraz innych używek, zmniejszając w ten sposób obciążenie ekonomiczne jakie choroby nowotworowe i inne choroby związane z nałogami stanowią dla systemu opieki zdrowotnej. Zastosowanie przeciwciał jednodomenowych jako narzędzi do badania lokalizacji receptorów pozwoli również pogłębić obecną wiedzę na temat szlaków związanych z uzależnieniem/nagrodą w mózgu.

Wiadomości Laboratoryjne

Archiwalne wiadomości

Publikacje

*Równy Wkład, §Autor Korespondujący

Finansowanie