Les troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la maladie de Parkinson, en plus de la toxicomanie, ont longtemps été liés au système cholinergique, et plus particulièrement aux récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. Ces récepteurs fixent un signal chimique (neurotransmetteurs) et le convertissent en signal électrique (conductance ionique). Ils appartiennent à une classe de canaux ioniques pentamériques ligand-dépendants composés de cinq sous-unités protéiques individuelles similaires ou parfois identiques qui forment un canal ionique. Ils ont une structure générale conservée qui comprend trois domaines. Le domaine extracellulaire, la région protéique située à l'extérieur de la cellule, contient le site de liaison du neurotransmetteur. Le domaine transmembranaire forme le pore du canal ionique qui permet sélectivement aux ions de circuler le long de leur gradient de concentration. On pense que le domaine intracellulaire, la région protéique à l'intérieur de la cellule, est principalement impliqué dans la régulation et le trafic du récepteur. Cette famille de récepteurs est impliquée dans toutes les fonctions majeures du système nerveux central. Une meilleure compréhension des mécanismes de modulation fonctionnelle, en plus de la détermination structurelle du site de liaison des neurotransmetteurs, a permis de nombreuses avancées pharmacologiques. Pourtant, les nombreuses années de recherche n'ont pas produit de thérapies robustes pour les malédictions causées par un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine.
Ce projet vise expressément à étudier le(s) mécanisme(s) de régulation fonctionnelle des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine à travers leur domaine intracellulaire, pour lequel on connaît très peu de choses. Cibler le système de régulation de ces récepteurs peut constituer la base du développement de nouvelles thérapies contre les troubles neurologiques.
Dans le cadre du projet, une protéine composée d'un domaine intracellulaire de récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine lié à une protéine homologue soluble sera créée. En utilisant cette protéine liée soluble comme outil pour identifier les protéines qui interagissent avec le domaine intracellulaire, ce projet déterminera de nouvelles cibles pour les objectifs thérapeutiques pharmaceutiques actuels. Ces cibles nouvellement découvertes généreront des remèdes plus efficaces pour les troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie.
De plus, ce projet étudiera les mécanismes d'action des protéines régulatrices identifiées. La régulation sélective du sous-type peut être identifiée en étudiant le rôle que jouent les différentes compositions de sous-unités du récepteur, autrement connu sous le nom de stoechiométrie, dans la liaison aux protéines régulatrices. Comprendre le mécanisme complexe de la régulation des récepteurs est important pour lutter contre les maladies neurodégénératives. Grâce au développement de petits anticorps à domaine unique, les nanocorps, contre des stoechiométries de récepteurs spécifiques, ce projet répondra aux questions sur les différences de régulation et développera une compréhension des mécanismes de régulation. Ces mêmes nanocorps seront également utilisés dans les projets futurs comme outils pour localiser correctement des stoechiométries données dans le cerveau, créant un pont translationnel entre les mécanismes biochimiques de régulation et la composition du système neurobiologique.
Comprendre les mécanismes de régulation des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, un aspect qui est resté jusqu'ici insaisissable, est la clé pour développer des thérapeutiques efficaces pour les troubles neurologiques. Cette proposition tente de développer une telle compréhension dans l'espoir qu'une prochaine approche pharmaceutique plus efficace puisse en résulter.